Действие Call of Juarez: The Cartel разворачивается на Диком Западе наших дней. Главные герои игры, полицейский Бен МакКол, коп из отдела по борьбе с наркотиками Эдди Гуэра и агент FBI Ким Эванс отправляются в длинное приключение, чтобы расправится с крупнейшим наркокартелем в стране. Действие игры происходит в альтернативной реальности. Именно это позволило разработчикам перенести место действия в современный мир, сохранив колорит игры и характерные черты серии

Золото. Драгоценный желтый металл ласкает пальцы, отбрасывает сверкающие блики и зовет — страстно, не оставляя шансов на отступление. За золото можно убить, можно предать, можно заложить душу самому дьяволу. Есть те, кто считает, что золото — это почти счастье. Счастье, за коим готовы идти многие — в том числе и юный беглец, обвиненный в убийстве, и старый охотник за головами, истово верящий, что сам Господь сделал его орудием своего божественного гнева. Хотите узнать, что случается с теми, кто поддается зову золота?